سندرم فعال شدن ماکروفاژ(MAS) و کووید-۱۹
ویروس عامل بیماری کووید-۱۹ (SARS-CoV-2) به سرعت در حال گسترش می باشد و باعث ایجاد همه گیری خطرناکی در سطح جهان شده است. از آنجا که هنوز داروی درمانی و واکسن موثر تولید نشده، سرانجام این بیماری عفونی تهدید کننده حیات، نامشخص می باشد.
بیماری شدید کووید-۱۹ اغلب با افزایش سایتوکین همراه است که به طور معمول این علائم در سندرم فعال شدن ماکروفاژ (MAS) نیز دیده می شود. این بیماری، التهاب شدیدی در ریه ایجاد می کند و در دستگاه تنفسی گسترش یافته و در نهایت موجب اختلال عملکرد سیستمیک در این اندام می شود. گرچه جنبه های فیزیولوژیکی و آسیب شناختی بیماری کووید-۱۹ به طور کامل شناسایی نشده است، اما تحقیقات فعلی نشان می دهند، درمان ضد سایتوکین اثربخش بوده است.
سندرم فعال شدن ماکروفاژ(MAS) نوعی التهاب سیستمیک است که اغلب در بیماری های عفونی، بدخیمی ها و یا بیماری های روماتولوژی کودکان مانند آرتریت ایدیوپاتیک سیستمیک نوجوانان (SJIA) مشاهده می شود . سندرم فعال شدن ماکروفاژ با پان سایتوپنی )کاهش سه رده سلولی شامل گلبول های قرمز، سفید و پلاکت ها)، نارسایی کبدی، انعقاد خون و علائم عصبی مشخص می شود. تصور می گردد علت آن، فعال شدن و تکثیر بی رویه لنفوسیت های T و ماکروفاژهای تمایزیافته ای باشد که منجر به گسترش هموفاگوسیتوز و تولید بیش از حد سایتوکین می شوند.
سندرم فعال شدن ماکروفاژ با افزایش قابل توجه سایتوکین های پیش التهابی مشخص می شود که طوفان سایتوکین نام دارد. این التهاب شدید بدون هیچ گونه مداخله درمانی، منجر به آسیب شدید بافتی و در نهایت مرگ بیمار می شود.
تحقیقات نشان داده، سایتوکین های خاص به ویژهTNF-α ، IL-6 و IL-1β در این پدیده نقش دارند. ماکروفاژها در هنگام تحریک در سندرم فعال شدن ماکروفاژ، مقدار زیادی از این سایتوکین های پیش التهابی را تولید می کنند.
التهاب، تعادل دقیق بین انعقاد و فیبرینولیز را از بین می برد. سایتوکین های التهابی خاص مانند TNF-α و IL-1، تولید فاکتور بافتی را از مونوسیت ها و ماکروفاژها آغاز می کنند که منجر به فعال شدن انعقاد می شود. این در حالی است که IL-1 وIL-6 تولید مهار کننده فعال کننده پلاسمینوژن را افزایش می دهند. بنابراین ، تولید بیش از حد سایتوکین های التهابی باعث انعقاد داخل عروقی می شود.
طوفان سایتوکین وضعیتی از سیستم ایمنی بدن است که در آن سلولهای ایمنی مختلف به شدت فعال شده و مقادیر زیادی سایتوکین تولید می کنند؛ این امر به نوبه خود التهاب بیش از حد گسترده ای را در پی دارد که اغلب با نارسایی چند عضو و مرگ و میر بالایی همراه می باشد. سایتوکین های التهابی یا کموکاین های مختلف مانند فاکتور نکروزدهنده تومور (TNF -α )، اینترفرون های نوع I وII ، اینترلوکین (IL -1 ، IL-6 ، CCL2 یا پروتئین کموتاکتیک مونوسیت -۱ (MCP-1) ، و همچنین سایتوکین های سرکوب کننده سیستم ایمنی مانند IL-10 یا β TGF- در این امر دخیل بوده اند.
طوفان سایتوکین در شرایط مختلف بالینی مانند اختلالات روماتولوژی یا خونی مشاهده و مورد بحث قرار گرفته است. علاوه بر این، گاهی اوقات در بیماری های عفونی رخ می دهد و باعث مقاومت بیمار به درمان می گردد. این امر با ایجاد سندرم زجرتنفسی حاد (ARDS) که یکی از شدیدترین اختلالات بیماریزا دستگاه تنفسی است و باعث ادم ریه، کاهش تبادل گاز و کمبود اکسیژن کشنده می شود، همراه است.
اخیراً پیشنهاد شده، طوفان سایتوکین، به ویژه سندرم زجر تنفسی حاد، در بیماری پنومونی مرتبط با ویروس عامل کووید-۹ و تشدید آن نقش دارد. اگرچه بدن اکثر بیماران مبتلا به کووید-۱۹هیچ یک از علائم اختلالات ریوی حتی نوع خفیف آن را نشان نمی دهد، اما حدود ۲۰ درصد از بیماران دچاراختلال عملکرد شدید ریوی می گردند. دلیل اینکه تنها بخشی از بیماران مبتلا به کووید-۱۹ دچار التهاب شدیدی می شوند مشخص نیست، اما به نظر می آید ویروس عامل کووید-۱۹ انواع خاصی از سلول ها مانند اندوتلیال عروق در ریه یا سلول های دیواره آلوئول یا ماکروفاژها را آلوده نماید. عفونت انواع سلول ها ممکن است پاسخ های ایمنی که منجر به طوفان سایتوکین می شوند، شامل سندرم فعال شدن ماکروفاژ را القا کند.
التهاب شدید مرتبط با بیماری کووید-۱۹ که با آزمایش حلقی کرونا در اهواز قابل تشخیص است به لحاظ ویژگی های بالینی شبیه سندرم فعال شدن ماکروفاژ می باشد. گزارشی مبنی بر افزایش شدیدIL-1β ، IL-2 ، IL-6 ، IL-7 ، IL-17 و TNF-α در بیماران مبتلا به پنومونی شدید ناشی از کووید-۱۹ وجود دارد. شایان ذکر است میزان IL-2، IL-7 ، TNF-α ، G-CSF ، CXCL10 ، CCL3 و MCP1 در پلاسمای بیماران تحت درمان در ICU نسبت به بیمارانی که در بخش ICU بستری نشدند، افزایش بیشتری داشت. علاوه بر افزایش سایتوكین ها، افزایش سطح سرمی فریتین، CRP و D-dimer نیز نشان دهنده ایجاد التهاب شدید شبیه سندرم فعال شدن ماکروفاژ و فیبرینولیز در بیماران کووید-۱۹می باشد.
تظاهرات ایمونولوژیک و پاتولوژیک این بیماری به طور عمده در ریه مشاهده می شود که با سندرم زجر تنفسی حاد (ARDS) همراه است.از نظر بالینی ، سندرم زجر تنفسی حاد با کمبود اکسیژن، ارتشاح ریوی گسترده، ادم ریوی و کاهش انطباق ریه همراه است که در مجموع منجر به نارسایی تنفسی می شود. میزان TNF-α ، IL-1β ، IL-6 و IL-8 در پلاسما افزایش یافته و در افراد فوت شده نسبت به بازماندگان سندرم زجر تنفسی حاد شدید را نشان می دهد. گزارشات حاکی از این است، حدود ۲۰ درصد بیماران در طی بیماری کووید-۱۹ دچارسندرم زجر تنفسی حاد می شوند و حال بعضی از بیماران به سرعت بدتر شده و جان خود را از دست می دهند.
مطالعات ژنومیک اخیر نشان داد، آنزیم مبدل آنژیوتانسین ۲ (ACE2) و پروتئاز غشایی سرین (TMPRSS2) ،در سطح پنوموسیت های نوعII ، بیان شده اند و باعث ورود ویروس SARS-CoV-2 به سلولهای هدف می شوند. شروع التهاب موضعی ناشی از عفونت SARS-CoV-2 ، ماکروفاژها را در آن محل فعال می کند و به سرعت در کل ریه گسترش می یابد. احتمال می رود این امر به دلیل بیان فراوانی گیرنده های ورود ویروس، آنزیم مبدل آنژیوتانسین ۲ (ACE2) و پروتئاز غشایی سرین (TMPRSS2) باشد. تجمع سلولهای ایمنی سرعت التهاب ریه را به سوی سندرم زجر تنفسی حاد (ARDS) تسریع می نماید. در موارد شدید ، التهاب موضعی را نمی توان در داخل ریه تسکین داد و در نتیجه ، منجر به نارسایی چند عضو و مرگ می شود.
آنچه مسلم است ویروس SARS-CoV-2 جان میلیون ها انسان را در سراسر جهان تهدید می کند. با توجه به شناخت بیشتر ماهیت ویروس، متخصصین قادر به جلوگیری از شیوع گسترده آن در مناطق خاصی از جهان بوده اند. با این وجود هنوز داروی درمانی یا واکسن موثر تهیه نشده است. موارد شدید بیماری کووید-۱۹اغلب با سندرم زجر تنفسی حاد مشاهده می شود که ویژگی های بالینی و آزمایشگاهی آن شبیه سندرم فعال شدن ماکروفاژ بوده است.
مطالعات قبلی نشان داده ، علائم سندرم فعال شدن ماکروفاژ با درمان ضد سایتوکین بهبود می یابد. تاکنون درمان ضد IL-6 ،IL-1 و TNF نتایج امیدوار کننده ای را در درمان سندرم فعال شدن ماکروفاژ نشان داده اند. بر اساس این یافته ها ، درمان با داروهای ضد IL-6 یا IL-1 در بیماری کووید-۱۹ انجام گردیده و تاکنون باعث بهبودی قابل توجه ای در بیماران شده است!
در حال حاضر بیش از ۱۹۰۰ مطالعه بالینی در سراسر جهان در حال انجام است و به نظر می رسد این مطالعات بزودی درمان جدید و موثری را برای بیماری کووید-۱۹ارائه دهند.
منبع:
· Ryo Otsuka & Ken-ichiro Seino. Macrophage activation syndrome and COVID-19. Inflammation and Regeneration 2020: ۴۰(۱۹)
